Il caos e il disordine per combattere le malattie. Su quello che sembra un paradosso si basa lo studio portato avanti dal fisico Maurizio Melis e da Roberto Littera, presidente dell'Associazione per l'avanzamento della ricerca per i trapianti (AART-ODV) e medico nella Struttura complessa di genetica medica dell'ospedale Binaghi di Cagliari. Littera, cagliaritano di 53 anni, ha pubblicato la sua ricerca scientifica su PLoS One, prestigiosa rivista scientifica internazionale, che ha messo in evidenza la possibilità di utilizzare una grandezza fisica (l'entropia) per misurare il livello globale di disordine associato a diversi fattori genetici all'interno del nostro sistema immunitario. Una svolta per i ricercatori sino a oggi impegnati nella caccia a sistemi per valutare l'insorgenza di una malattia. I sistemi tradizionali permettono esclusivamente indagini genetiche che segnalano le differenze rispetto al resto della popolazione. Con l'Entropia vengono analizzate persone sane (i donatori di midollo) e il "disordine" dei loro geni nel sistema immunitario e confrontato con il "disordine" di chi deve essere sottoposto a trapianto o altre terapie per malattie autoimmuni come diabete, sclerosi multipla Patologie "maledetta" per la Sardegna. Ecco il team che ha partecipato al progetto: Maurizio Melis (ideatore dell'analisi basata sull'entropia), Anna Maria Koopmans (elaborazione del lavoro scientifico pubblicato su Plos One 2019Dec 17;14(12):e0226615. Eleonora Cocco e tutto il personale del Centro Sclerosi Multipla - PO "R. Binaghi", ATS Sardegna., Andrea Perra e tutto il personale dell'Unità di Oncologia e Patologia Molecolare del Dipartimento di Scienze Biomediche - UNICA, Luchino Chessa, e il personale del Centro Malattie Epatiche del Dipartimento di Scienze Biomediche - UNICA, Carlo Carcassi, Sandro Orrù e tutto il personale della SC di Genetica Medica - PO "R. Binaghi", ATS Sardegna.
Vediamo di capirci qualcosa in più con Roberto Littera.
In cosa consiste il progetto?
Le persone affette da malattie autoimmuni possiedono un sistema immunitario che funziona in maniera anomala: invece di aggredire soltanto i virus, i batteri, le cellule tumorali, il sistema immunitario riconosce come "nemiche" anche le cellule sane dell'organismo a cui dovrebbe fornire protezione, il motivo di questa anomalia non è ancora del tutto chiaro. In Sardegna molte persone soffrono di malattie autoimmuni come: l'artrite reumatoide, la sclerosi multipla, e il lupus eritematoso sistemico. Ma ci sono almeno altri 80 diversi tipi di malattie autoimmuni conosciute. Lo scopo del nostro Progetto è di costruire un sistema di analisi innovativo che permetta di individuare più facilmente le cause di queste malattie.
Come si sviluppa la ricerca?
I ricercatori hanno individuato molti singoli fattori (genetici, immunologici, ambientali) coinvolti nello sviluppo delle malattie autoimmuni. Per individuare tali fattori, vengono messe a confronto una popolazione di persone sane con una popolazione di persone malate. Da questo confronto si evidenziano quei fattori, presenti in una popolazione e assenti nell'altra, statisticamente importanti, che possono avere pertanto un significato nella suscettibilità di una malattia o viceversa essere fattori protettivi. Ma spesso, data la complessità delle malattie autoimmuni, questi fattori presi singolarmente non permettono di trovare delle differenze significative.
Caos e disordine che salvano la vita?
A questo punto ci viene in aiuto "l'entropia". Non è altro che il grado di disordine presente in un sistema. Per fare un esempio banale pensiamo alla casa dove abitiamo. In cucina ci saranno piatti sporchi nel lavandino, pentole sui fornelli, caffettiera con ancora del caffe al suo interno. In soggiorno libri aperti sul tavolo, coperta sul divano, i giochi dei bambini sul tappeto. Questo è il disordine che ci aspettiamo di vedere normalmente in una casa ovvero in un soggetto sano Quando invece valutiamo l'assetto genetico delle malattie autoimmuni osserviamo una situazione di eccessivo disordine o al contrario di ordine esagerato se non maniacale. L'entropia ci dà la misura di questo disordine. Assieme ad un caro amico, Maurizio Melis, professore di Fisica, abbiamo ideato un nuovo sistema di analisi dei dati genetici che utilizza la formula dell'entropia opportunamente modificata e adattata. L'analisi ha dato dei risultati molto interessanti in quanto è capace di discriminare persone sane dai malati in un'alta percentuale di casi.
Come si misura il disordine?
Lo scostamento tra un "disordine normale" trovato nelle persone sane e un "disordine malato" trovato nei pazienti affetti da malattia autoimmune ci permette di stabilire, come concausa della malattia, una combinazione di fattori che interagiscono tra di loro e che presi singolarmente non sembravano coinvolti nella malattia. Pertanto, con la misurazione dell'entropia possiamo prevedere, se una persona corre il rischio di sviluppare una malattia causata da un alterazione del sistema immunitario (eccessivo disordine/ordine). Questo è estremamente importante perché ci permetterebbe di intervenire precocemente in tutte le persone che risultano ad alto rischio.
Perché per i sardi è una scoperta di fondamentale importanza Perché in Sardegna queste malattie hanno una frequenza molto alta, basti pensare al Diabete di I tipo, sclerosi multipla, tiroidite di Hashimoto e molte altre malattie a carattere autoimmune. Pertanto, la misurazione dell'entropia, permetterebbe di Intervenire precocemente in tutte le persone che risultano ad alto rischio di sviluppare una di queste malattie, attraverso: controlli periodici, correggendo lo stile di vita, le abitudini alimentari ed intervenendo farmacologicamente prima che la malattia abbia creato dei danni irreversibili.
Questo tipo di analisi basata sull'entropia potrebbe essere utile in una situazione di emergenza come questa da COVID-19?
Allo stato attuale delle conoscenze, potrebbe essere utile perché circa l'80% delle persone infettate dal virus SARS-COv-2, non presentano manifestazioni cliniche (soggetti asintomatici) mentre il 10-15% sviluppa una polmonite interstiziale che causa importanti difficoltà respiratorie talora mortali. Pertanto è ipotizzabile che la gravità della malattia possa essere influenzata dalle diverse caratteristiche del sistema immunitario di ciascun individuo. In un ipotesi come questa, il nuovo sistema di analisi potrebbe rivelarsi utile per identificare le persone a rischio di gravi complicanze qualora si infettassero con il coronavirus. Per poter fare questo, dovremo prima analizzare le caratteristiche genetiche delle persone affette, attualmente ricoverate ed inserirle nel nuovo sistema intelligente informatizzato per programmarlo a riconoscere le situazioni a maggiore rischio.
Il ruolo di memorie digitali e programmi è determinante?
Una volta individuati i fattori singoli che potrebbero essere coinvolti in ciascuna malattia studiata (in base a un confronto tra persone sane e persone malate), viene creato un algoritmo capace di calcolare l'entropia di tali dati in persone sane e in persone malate. Tale algoritmo è inserito in una piattaforma digitale intelligente. Il medico potrà utilizzare la Piattaforma digitale per inserire i dati (i singoli fattori) di ciascun paziente e avviare un programma capace di fornire in tempo reale il grado di rischio di sviluppare una certa malattia autoimmune.
Nel nostro caso specifico, nell'ambito del programma POR-FESR 2014-2020 di Sardegna Ricerche, è stata attivata una collaborazione tra la Bithiatec Srl e la Cattedra di Genetica Medica dell'Università di Cagliari con lo scopo di progettare e realizzare una piattaforma ICT innovativa con alto contenuto tecnologico per l'elaborazione dei dati biomedici. La piattaforma, chiamata "Smart Data Processing Platform", consente di acquisire e immagazzinare sul Cloud un numero elevato di dati biomedicali. Tali dati possono essere quindi processati attraverso l'utilizzo di algoritmi complessi come quello legato all'entropia. Grazie all'ingegnerizzazione di questi algoritmi, la piattaforma può riconoscere le correlazioni tra dati, e permettere la predizione di alcune patologie. Un ruolo fondamentale l'ha avuto una giovane start-up cagliaritana BithiaTec è nata a fine 2012 come una start-up Innovativa, oggi è una PMI, in costante crescita in termini di fatturato, di risorse umane e competente tecnologiche. Il trend positivo è sicuramente legato al team tecnico, composto da ingegneri fisici e informatici, che cresce di anno in anno grazie alla professionalità delle risorse senior e alla costante collaborazione con l'Università di Cagliari che supporta l'impresa mettendo a disposizione neolaureati che vengono inseriti con percorsi di tirocini formativi e poi confermati con contratti e tempo indeterminato.
Il team del progetto Entropia è "fatto in casa"?
Questi importanti risultati sono stati ottenuti solo grazie alla stretta collaborazione tra l'Università di Cagliari, ATS Sardegna e piccole imprese ad alta tecnologia come la Bithiatec. Un doveroso ringraziamento anche alla Fondazione di Sardegna che attraverso l'AART-ODV (l'Associazione per l'Avanzamento della Ricerca per i Trapianti) ha supportato questo progetto.
Il progetto punta anche sui farmaci?
E' necessario sviluppare dei modelli di entropia per ogni specifica malattia, in modo da poter associare ogni persona identificata, come a maggior rischio di malattia autoimmune, con una specifica malattia. Questo può essere possibile, introducendo anche l'analisi di fattori genetici. Per questo motivo stiamo collaborando con il gruppo della professoressa Fanni e della professoressa Cannas della Facoltà di Ingegneria dell'Università di Cagliari. Ci aspettiamo importanti risultati in tempi rapidi ma serve un finanziamento per l'acquisto del materiale e dei reagenti necessari per l'analisi di questi fattori genetici. Inoltre lo studio della suddetta combinazione di fattori dovrebbe portarci a sviluppare nuovi farmaci atti a sconfiggere l'azione globale dei fattori responsabili della malattia.
