SuperSic, questo il suo soprannome, si conferma anche a livello europeo tanto da conquistare il titolo continentale nel 2002 in classe 125 e lo stesso anno debutta nel Motomondiale, nel Gran Premio della Repubblica Ceca, in sella all'Aprilia CWF-Matteoni Racing. Per lui quell'anno sei gare e tre punti raccolti. In 125 Simoncelli resta per altre tre stagioni: nel 2003 colleziona 31 punti senza però mai salire sul podio mentre l'anno dopo ottiene il suo primo e unico successo nel Gp di Spagna; nel 2005 la sua miglior annata col bis in Spagna, un secondo posto in Catalogna e quattro terzi posti tra Germania, Repubblica Ceca, Qatar e Australia. Simoncelli chiude quell'anno al quinto posto della classifica generale e nel 2006 passa alla 250, alla guida della Gilera RSV. Le prime due stagioni sono difficili, SuperSic non riesce mai a finire tra i primi tre anche se raccoglie 92 e poi 97 punti che in entrambe le stagioni gli valgono il decimo posto finale. L'exploit arriva nel 2008. SuperSic riesce finalmente a mettere in mostra tutto il tuo talento: sei vittorie, tre secondi posti e tre terzi posti, 281 punti complessivi e titolo mondiale. Nel 2009 Simoncelli non riesce a ripetersi e nonostante altri sei successi chiude la stagione al terzo posto. Nel 2010 arriva però il salto in MotoGp col team San Carlo Honda Gresini, dove affianca Marco Melandri. Il centauro romagnolo riesce a ottenere come miglior piazzamento un quarto posto in Portogallo e chiude il Mondiale ottavo, con 125 punti. Confermato, in questa stagione riesce a salire finalmente sul podio a Brno, dove chiude terzo, mentre appena una settimana fa, a Phillip Island, è addirittura secondo. Arrivato a Sepang forte del sesto posto in classifica, nel corso del secondo giro scivola e l'impatto con Colin Edwards e Valentino Rossi gli è fatale. Alle 16.56 locali, le 10.56 di Sepang, la morte.
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